드라베 증후군(SCN1A) 맞춤형 ASO·유전자 치료 전략의 진화

드라베 증후군은 약 2만~4만 명 중 1명꼴로 발생하는 희귀 소아 뇌전증으로, 생후 첫해 발열성 경련으로 시작해 다양한 발작 양상과 발달 지연을 동반한다. 근본 원인은 SCN1A 유전자 변이로, 억제성 뉴런에서 Nav1.1 나트륨 채널 발현 저하가 신경망의 흥분-억제 균형을 붕괴시킨다. 기존 치료는 발작 억제에 초점을 둔 항경련제(발프로산, 클로바잠 등) 위주였으나, 약 70% 환자에서 불충분한 효과를 보인다. 따라서 ‘유전자 수준에서 SCN1A 발현을 복구하거나 대체’하려는 전략이 차세대 패러다임으로 부상하고 있다. 이어서 대표적 ASO 치료제와 유전자 보충 전략을 살펴본다.

SCN1A 병태생리와 치료 타깃

SCN1A는 전압 개폐형 나트륨 채널 단위체 Nav1.1을 암호화하며, 억제성 GABA성 인터뉴런에서 특히 중요하다. 손실성 변이는 억제 신호 부족을 초래해 과흥분 발작이 발생한다. 치료 전략은 크게 두 가지다. 첫째, 정상 SCN1A 전사의 효율을 높이거나 스플라이싱을 교정해 Nav1.1 단백질을 보충한다. 둘째, SCN1A 외 보조因자나 유사 단백질(SCN1B 등)을 보충해 기능을 간접적으로 회복한다. 이러한 과학적 근거는 STK-001과 ETX101 개발 방향에 반영되어 있다.

STK-001: ASO 기반 스플라이싱 조절 전략

STK-001은 Ionis와 Stoke Therapeutics가 개발한 안티센스 올리고뉴클레오타이드로, ‘Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output(TANGO)’ 플랫폼을 기반으로 한다. 이 기술은 SCN1A pre-mRNA 내 자연적 스플라이싱 억제 요소를 차단해, 더 많은 기능성 전사가 생성되도록 유도한다. 2024년 공개된 임상 1/2상(STK-001-201, NCT04442295) 중간 결과에서는, 반복적 척수강내 투여로 발작 빈도 중앙값이 최대 55% 감소하는 경향이 보고되었다. 안전성 면에서는 대부분 경미한 두통, 피로, 요통 등 일시적 부작용이었고, 중대한 용량 제한 독성은 관찰되지 않았다. 다만 장기 지속 효과와 최적 용량은 아직 확립되지 않았으며, 소아 저연령군 확장 연구가 진행 중이다. 이어지는 단락에서 ETX101을 설명한다.

ETX101: 유전자 보충·발현 촉진 전략

ETX101은 Encodix가 개발 중인 AAV9 기반 유전자 치료 후보로, SCN1A 발현을 간접적으로 증가시키는 SCN1B 유사 전사因자를 전달한다. SCN1B는 Nav1.1 채널의 보조 단백질로, 발현 증가 시 SCN1A 기능을 보완할 수 있다. 전임상 연구에서 ETX101은 SCN1A 변이 마우스 모델에서 발작 빈도와 생존율을 유의하게 개선했다. 2024년 FDA는 IND를 승인했고, 2025년 초반 첫 환자 투여가 보고되었다. 안전성 데이터는 아직 제한적이지만, AAV9 intrathecal 투여 시 면역 반응·간 독성 등은 주요 관리 포인트다. 발현 촉진이라는 간접 전략은 SCN1A 직접 교정에 비해 안전성 마진이 넓을 수 있다는 장점이 있다. 다음 단락에서는 맞춤형 N=1 접근을 다룬다.

맞춤형 N=1 ASO와 규제적 고려

최근 보스턴 어린이병원, CureDravet 등은 개인 환자 변이에 맞춘 맞춤형(N=1) ASO 개발을 시도하고 있다. 환자 유래 세포에서 병리적 스플라이싱을 교정할 수 있는 짧은 ASO를 설계하고, 임상 전 동물모델에서 최소 안전성을 입증한 뒤, 동정적 사용(compassionate use) 형태로 환자에게 투여하는 방식이다. 그러나 안전성·유효성 검증이 제한적이며, 규제 당국도 환자 맞춤형 치료의 윤리·품질 관리·보험 적용 기준을 정립 중이다. 그럼에도 불구하고 N=1 사례들은 ‘개인화 희귀질환 치료’의 가능성을 현실화하고 있으며, ASO 플랫폼의 범용성을 넓히는 토대가 된다.

 

 

결론

드라베 증후군은 SCN1A 병인 이해에 따라 맞춤형 치료가 빠르게 진화하는 대표적 질환이다. STK-001은 발작 감소 신호를 확보했지만 장기 데이터가 필요하며, ETX101은 발현 촉진 기반 보충 전략으로 임상 진입에 성공했다. 동시에 맞춤형 N=1 ASO는 새로운 규제·윤리 지형을 열고 있다. 향후 전망은 다중 플랫폼(ASO·유전자 보충·편집) 간 비교, 비용·접근성 문제 해결, 장기 안전성 데이터 확보에 달려 있다. 후속 글에서는 ‘치료 비용·보험 적용’과 ‘기술 비교 표’ 등을 더 구체적으로 정리할 예정이다.