레트 증후군(Rett) MECP2 유전자 치료 임상 최신 동향: TSHA‑102·NGN‑401·편집 접근의 현재 위치

레트 증후군은 X염색체의 MECP2 기능 상실로 인해 신경 발달과 가소성이 광범위하게 저하되는 희귀 신경발달 장애다. 증상의 핵심은 손 기능 상실, 보행·언어 지연, 호흡 이상 등이며, 전통적 대증 치료는 원인 교정이 어렵다. 유전자 치료는 결손된 MECP2 기능을 회복하는 것을 목표로 하며, 특히 AAV9 매개 intrathecal 투여를 통해 중추신경계로 전달하는 전략이 표준이 되고 있다. 2025년 현재 임상 전선은 Taysha의 TSHA‑102와 Neurogene의 NGN‑401이 이끌고 있고, 편집 기반 접근은 전임상–초기 단계에서 신뢰도를 쌓는 중이다. 이하에서는 ‘발현 조절’의 과학, 각 파이프라인의 최신 데이터와 규제 상황, 그리고 참여·평가 실무 포인트를 차례로 정리한다. 

 

 

핵심 과학: MECP2 과발현 리스크와 ‘발현 조절’ 기술

유전자 보충은 단순히 MECP2를 많이 넣는다고 해결되지 않는다. 과발현은 MECP2 duplication syndrome과 유사한 독성을 유발할 수 있어 ‘세포별 적정 발현’을 구현해야 한다. TSHA‑102는 miRNA Responsive Auto‑Regulatory Element(miRARE)로, 이미 MECP2가 충분한 세포에서는 발현을 억제하고 결핍 세포에서만 보정하는 로직을 적용했다. NGN‑401은 EXACT라는 독자적 조절 플랫폼을 사용해 치료적 범위 안에서 독성을 최소화하도록 설계됐다. 이러한 ‘발현 조절’은 레트 임상에서 안전성과 유효성 신호를 동시에 확보하기 위한 전제 조건이며, 최근 전임상·초기 임상 자료는 이 가설을 뒷받침한다. 

TSHA‑102 업데이트: REVEAL와 Pivotal Part B

TSHA‑102는 self‑complementary AAV9를 intrathecal로 1회 투여하는 MECP2 보충 치료 후보로, 성인·청소년 대상 REVEAL 1/2상(NCT05606614)과 소아 대상 REVEAL 1/2상(NCT06152237)이 병행 중이다. 2025년 5월, 국제 레트 재단(IRSF)은 Part A 데이터 요지를 공유했다. 6–21세 대상 Part A에서 피험자 100%가 최소 1개 이상의 발달 이정표를 ‘획득 또는 재획득’했고, 고용량이 일관되게 저용량 대비 우수했으며, 저용량·고용량 모두 치료 관련 중대한 이상반응(SAE)이나 용량제한독성(DLT)이 관찰되지 않았다고 정리했다. FDA는 자연사 연구 자료를 반영한 단일군, 환자 자기대조(primary endpoint: 발달 이정표 변화) 형태의 Pivotal Part B 설계에 동의했고, 연내 개시가 예고되었다. 소아 REVEAL도 2025년 상반기 도징이 진행되었다. 이러한 전개는 자연사 대비 ‘획득/재획득’의 임상적 의미를 명확히 하며, 향후 허가 심사에서 신뢰 가능한 1차 지표로 기능할 가능성을 높인다. 

NGN‑401 업데이트: 저용량 중심 전략과 규제 모멘텀

NGN‑401은 AAV9 기반 MECP2 보충 치료로 EXACT 조절 기술을 적용한다. 2024년 11월, 고용량(3×10^15 vg) 코호트에서 전신성 과염증 반응(Systemic hyperinflammatory syndrome)이 보고되어 고용량 등록이 중단되었고, 안타깝게도 관련 환자 사망도 공시되었다. 반면 저용량(1×10^15 vg)에서는 치료 관련 SAE가 보고되지 않았고 기능적 지표 개선 신호가 확인되어, 프로그램은 저용량 중심으로 지속된다. 더불어 FDA START 파일럿 선정과 RMAT 지정으로 빈번한 상호작용과 신속화 혜택을 확보했으며, 2025년 6월에는 ‘Embolden’ 명칭의 등록 임상 설계를 발표하며 향후 허가 전략을 예고했다. 안전성 관리의 교훈은 면역 반응 사전 대비(스테로이드 등)와 벡터 노출 관리의 중요성, 그리고 저용량에서도 임상적으로 의미 있는 개선 신호를 입증해야 한다는 점이다. 

임상 파이프라인 한눈에

프로그램/회사	핵심 접근 ·조절	벡터·투여	임상 단계(2025)	2024–2025 주요 업데이트	안전성 시그널 요약
TSHA‑102 / Taysha	MECP2 보충 + miRARE 발현 자율 조절	AAV9, intrathecal, 1회	1/2상 진행, Pivotal Part B 승인된 설계	REVEAL Part A: 전원 발달 이정표 ≥1개 획득/재획득; 고용량 우월 경향; 소아도 도징 시작	저·고용량 모두 치료 관련 SAE/DLT 보고 없음(Part A 요약)
NGN‑401 / Neurogene	MECP2 보충 + EXACT 조절	AAV9, intrathecal, 1회	1/2상 진행, 등록(Embolden) 설계 발표	START 선정·RMAT 지정; 고용량 SAE 후 저용량 중심 전환	고용량에서 전신 과염증 반응 보고 및 사망; 저용량에서 중대한 이상반응 미보고
편집·RNA 편집(여러 컨소시엄)	DNA/RNA 편집으로 MECP2 변이 교정	AAV 등 벡터 다양	전임상–초기	RSRT MECP2 Editing Consortium 가동(6개 연구실); in vivo RNA 편집 마우스에서 기능 회복 신호	임상 자료 없음, 안전성·지속성은 향후 검증 과제

상기 표는 회사 공지·재단 요약·학술 자료를 교차 정리했으며, 세부 수치와 용어는 각 원문을 우선한다.

차세대 편집 접근: RSRT 컨소시엄·RNA 편집

보충 치료 외에도 MECP2 변이 자체를 교정하려는 시도가 빨라진다. RSRT는 2024년 말 ‘MECP2 Editing Consortium’을 발족해 아데닌 염기편집(ABE)·RNA 편집 등 다양한 플랫폼의 전달체·정밀도·이오프 타깃을 최적화하고 있다. 2024년에는 마우스에서 가이드 RNA만으로 기능적 MeCP2 복원을 보여주는 RNA 편집 연구가 발표되어, 망라적 편집 정밀도와 낮은 부산물 위험을 보고했다(최대 19% in vivo 편집, 세포 수준 87% 등). 임상 적용까지는 안전성·지속성·재투여 가능성 등 검증 과제가 남았지만, ‘무과발현’의 장점을 바탕으로 보충 치료의 한계를 보완할 잠재력이 크다. 

참여·평가 지표: 자연사 대비 해석과 실무 포인트

최근 설계의 핵심은 자연사 연구(NHS)를 활용한 ‘발달 이정표의 획득/재획득’이다. 특히 6세 이상에서 자연적으로는 개선 가능성이 거의 0%에 수렴한다는 장기 데이터가 있어, 같은 피험자의 전후 비교만으로도 임상적 의미를 논증할 수 있다. 참여 측면에서는 성별·연령·기저 기능과 더불어, intrathecal 투여에 따른 마취·입원 일정, 면역억제 요법과 감염 관리, 영상·척수액 채취 등 절차적 요구 사항을 사전에 확인해야 한다. 결과 해석 시에는 도징 후 시간 경과에 따른 지연 반응, 용량-반응 경향, 안전성 신호의 급성–지속 양상을 함께 본다. 자료상 확인 불가한 항목은 공개된 프로토콜·결과 공개 시점에 따라 달라질 수 있다. 

결론

2025년 8월 현재, TSHA‑102는 자연사 지표를 차용한 Pivotal Part B로 본격적인 ‘등록’ 궤도에 올라섰고, NGN‑401은 고용량 SAE라는 어려움 속에서도 저용량 축으로 안전성·유효성의 균형을 모색하며 규제 트랙을 유지 중이다. 편집·RNA 편집은 중장기적으로 과발현 리스크를 회피하는 대안으로 부상하지만, 임상 진입과 확증에는 시간이 더 필요하다. 다음 단계에서는 Part B의 엔드포인트 정의와 데이터 공개 속도, 저용량 프로토콜의 장기 추적 결과, 편집 접근의 안전성 업데이트를 지속적으로 확인할 필요가 있다. 이어지는 글에서 각 프로그램의 ‘참여·비용·접근성’과 자연사 대비 해석 팁을 더 구체적으로 다루겠다.