헌팅턴병(Huntington’s Disease)의 발병 기전, 치료 연구, 신약 임상 현황

1. 헌팅턴병 발병 기전

헌팅턴병(Huntington’s Disease, HD)은 HTT(Huntingtin) 유전자의 CAG 삼염기 반복서열이 비정상적으로 확장되면서 발병하는 유전성 신경퇴행성 질환이다. 정상인의 CAG 반복 횟수는 35회 이하지만, 36회 이상이면 발병 가능성이 있으며, 40회 이상이면 발병 확률이 사실상 100%에 달한다. 반복 횟수가 많을수록 발병 시기가 빨라지고 진행 속도가 빠르다. 변이 HTT 유전자는 비정상 헌팅틴 단백질을 생성하고, 이 단백질이 신경세포 내에서 응집체를 형성해 단백질 대사·세포 골격 유지·세포 내 수송 기능을 방해한다. 특히 **선조체(striatum)**와 대뇌피질 신경세포가 선택적으로 손상되어 무도증(Chorea), 인지 저하, 정신 증상(우울·불안·충동조절장애)이 나타난다. 세포 수준에서는 단백질 응집, 미토콘드리아 기능 장애, 칼슘 항상성 붕괴, 산화 스트레스, 세포자멸사(apoptosis)가 복합적으로 작용한다.

2. 치료 연구 최신 동향

헌팅턴병의 근본 치료를 목표로 한 연구의 핵심은 유전자 발현 억제와 비정상 단백질 제거다.

• ASO(안티센스 올리고뉴클레오타이드) 치료제: 변이 HTT mRNA에 결합해 분해를 촉진하거나 번역을 차단하여 비정상 단백질 생성을 억제. 대표적으로 로슈(Roche)·아이오니스(Ionis)의 **토미너센(Tominersen)**이 있다.
• RNA 간섭(RNAi): siRNA를 AAV 벡터를 통해 전달, HTT 발현을 장기간 억제. 대표 사례는 uniQure의 AMT-130.
• 알렐 특이적 억제: 정상 대립유전자는 보존하고 변이 대립유전자만 억제하는 전략. Wave Life Sciences의 WVE-120101, WVE-120102가 여기에 해당.
• 단백질 제거 촉진: 자가포식(autophagy) 및 프로테아좀 경로를 활성화해 응집 단백질을 제거.
• 세포 보호 전략: 분자 샤프론 유도, 미토콘드리아 기능 회복, 신경영양因자(BDNF) 보충 등.

 

3. 헌팅턴병 신약 임상시험 요약 표

 

치료제명	타겟기술	방식	임상 단계	주요 결과
Tominersen (Roche/Ionis)	HTT	ASO	3상 재설계 진행 중	HTT 단백질 농도↓, 기능 개선 불확실 → 저용량·간헐 투여 재평가
WVE-120101 (Wave LS)	변이 HTT	알렐 특이 ASO	1/2상	변이 대립유전자 선택적 억제, 안전성 확보 중
WVE-120102 (Wave LS)	변이 HTT	알렐 특이 ASO	1/2상	표적 특이성 향상, 부작용 감소 가능성
AMT-130 (uniQure)	HTT	AAV5·RNAi	1/2상	장기간 발현 억제, 초기 안전성·내약성 양호
VX-880 계열 후보	HTT 변이	CRISPR-Cas9	전임상	돌연변이 교정, 동물모델에서 운동 기능 개선

 

 

4. 향후 과제와 전망

헌팅턴병 유전자 치료의 상용화에는 몇 가지 장벽이 있다.

• 약물 전달 문제: 대부분의 유전자 치료제는 뇌척수액 내 직접 주사로 투여해야 하며, 이는 환자 부담과 감염 위험을 수반.
• 표적 특이성: HTT 유전자는 정상 기능도 중요하므로 변이만 억제하는 기술 필요.
• 장기 안전성: 유전자 발현 억제가 수년간 유지될 때의 부작용 데이터 부족.
  향후에는 조기 진단과 예방적 투여 전략이 핵심이 될 것이며, 유전자 억제제와 신경보호제를 병용하는 다중 타겟 전략이 유망하다. 바이오마커 기반 진행 예측과 개인 맞춤형 치료가 결합되면, 헌팅턴병 치료는 증상 완화를 넘어 질병 조절·예방 단계로 진화할 가능성이 크다.