고셔병(Gaucher Disease)과 치료·효소 대체 요법

1. 고셔병의 개요와 발병 원인

고셔병(Gaucher Disease, GD)은 글루코세레브로시다제(glucocerebrosidase, GCase) 효소 결핍으로 발생하는 리소좀 축적 질환이다. 정상적으로 GCase는 리소좀 내에서 글루코세레브로사이드를 글루코스와 세라마이드로 분해하지만, GD 환자에서는 GBA1 유전자 변이로 인해 효소 활성이 저하되어 기질이 분해되지 않고 대식세포에 축적된다. 축적된 대식세포는 ‘고셔 세포(Gaucher cell)’로 불리며, 간·비장·골수·폐·뼈 등에 침착해 장기 기능을 저하시킨다. GD는 1형(비신경형), 2형(급성 신경형), **3형(만성 신경형)**으로 구분되며, 1형은 주로 간비대·비장비대, 빈혈, 골 질환이 나타나고, 2형과 3형은 중추신경계 손상이 동반된다. 아슈케나지 유대인 집단에서 발병률이 높지만, 전 세계적으로는 희귀 질환에 속한다.

2. 임상 증상과 진단

고셔병(GD)의 임상 양상은 **유형(1형·2형·3형)**과 발병 시기에 따라 다양하지만, 공통적으로 간·비장 비대, 혈액학적 이상, 골 질환이 주요 특징이다.

1. 1형(비신경형) – 가장 흔하며, 주로 소아기~성인 초기에 발병한다.
   • 간·비장 비대: 비장이 정상의 수배 이상 커져 복부 팽만, 압통, 조기 포만감 유발.
   • 혈액학적 이상: 빈혈로 인한 피로, 혈소판 감소로 인한 쉽게 멍·출혈 경향.
   • 골 질환: 골통증, 병적 골절, 골괴사(osteonecrosis), 골다공증.
   • 기타: 폐질환, 경미한 신장 기능 저하 가능.
   • 신경 증상은 거의 없으나 일부에서 경미한 말초 신경병증 보고.
2. 2형(급성 신경형) – 생후 수개월 내 발병, 진행이 매우 빠르다.
   • 신경 증상: 연하곤란, 발작, 근긴장 저하(hypotonia), 시선고정 장애, 뇌간 기능 손상.
   • 예후가 극히 불량하여 대부분 영아기 내 사망.
3. 3형(만성 신경형) – 주로 소아기에 발병하며 수년~수십 년에 걸쳐 진행.
   • 신경 증상: 안구운동 장애(특히 수평 주시 이상), 발작, 경직, 인지 저하.
   • 전신 증상: 1형과 유사하게 간·비장 비대, 혈액학적 이상, 골 질환 동반.

진단 절차

• 효소 활성 측정: 말초혈액 백혈구 또는 배양섬유아세포에서 β-글루코시다제(β-glucosidase) 활성 측정. 정상 대비 15% 이하일 경우 진단 가능.
• 유전자 분석: GBA1 유전자 변이 확인(아슈케나지 유대인에서는 N370S, L444P 변이 흔함).
• 바이오마커 측정: 치토트리오시다제, 글루코실스핑고신(Lyso-Gb1) 등으로 질병 활성도 및 치료 반응 평가.
• 영상 검사: MRI로 간·비장 비대 및 골수 침범 평가, DXA로 골밀도 측정.

 

3. 효소 대체 요법(ERT)과 치료제별 비교

효소 대체 요법(Enzyme Replacement Therapy, ERT)은 결핍된 GCase를 정맥 주사로 공급해, 리소좀 내 축적된 기질을 분해하도록 돕는다. 1991년 승인된 임리가제(Imiglucerase) 이후, 벨리글루세라제 알파(Velaglucerase alfa), 탈리글루세라제 알파(Taliglucerase alfa) 등이 개발되었다. ERT는 간·비장 크기 감소, 빈혈·혈소판 감소 개선, 골 질환 완화에 효과적이나, 뇌혈관장벽(BBB)을 통과하지 못해 신경형 GD에는 한계가 있다. 이를 보완하기 위해 **기질 감소 요법(SRT)**이 개발되었으며, 경구 약물인 미글루스타트(Miglustat), **엘리글루스타트(Eliglustat)**가 대표적이다.

 

[표] 고셔병 치료제별 비교

치료제	종류	투여 방식	주요 효과	한계
Imiglucerase (Cerezyme®)	ERT	정맥 주사	간·비장 크기 감소, 혈액 수치 개선	평생 투여 필요, BBB 통과 불가
Velaglucerase alfa (VPRIV®)	ERT	정맥 주사	임리가제와 유사, 면역반응 감소 가능성	동일 한계 존재
Taliglucerase alfa (Elelyso®)	ERT	정맥 주사	식물세포 기반 생산, 비용 절감	BBB 통과 불가
Miglustat (Zavesca®)	SRT	경구	기질 합성 억제, 일부 신경형 보조효과	설사, 체중 감소 부작용
Eliglustat (Cerdelga®)	SRT	경구	기질 합성 억제, 1형 환자 대상	CYP2D6 유전자형 따라 용량 조절 필요

 

 

4. ERT 발전과 미래 전망

ERT의 발전 방향은 ▲투여 편의성 향상 ▲면역 반응 최소화 ▲신경계 침투 가능성 확보에 집중되고 있다. 장기 투여 시 나타날 수 있는 항효소 항체를 줄이기 위해 효소 구조와 당쇄 패턴을 변형하는 연구가 진행 중이다. BBB를 통과할 수 있는 효소-운반체 결합 기술과, 유전자 치료(Gene Therapy)를 통한 GBA1 정상 유전자 도입 전략도 임상 전 단계에서 활발히 연구되고 있다. 미래에는 ERT와 SRT, 유전자 치료를 병용해 GD의 비신경형·신경형 모두에 효과적인 맞춤형 치료가 가능해질 것으로 기대된다.