실어증-운동실조-모세혈관확장증(Ataxia-Telangiectasia)의 DNA 복구 표적 치료 전략

 

Ataxia-Telangiectasia(AT)는 소아기에 진행성 운동실조, 안구 모세혈관 확장, 면역결핍, 고감수성 폐렴, 그리고 종양 발생 위험 증가를 특징으로 한다. 원인은 ATM(ataxia telangiectasia mutated) 유전자의 병적 변이로, DNA 이중가닥 절단 발생 시 정상적으로 활성화되어야 하는 복구 신호 전달이 작동하지 않는다. 환자는 세포 수준에서 복제 스트레스와 산화 스트레스에 취약하고, 이로 인해 신경 퇴행·종양화가 가속화된다. 현재까지 대증 치료 위주이며, 원인 표적 치료는 전임상 단계에 머물러 있다. 다음 단락에서 ATM 유전자와 복구 기전을 설명한다.

ATM 유전자와 DNA 복구 기전

ATM 단백질은 PI3K 유사 단백질 키나아제로, DNA 이중가닥 절단(DSB) 발생 시 MRE11-RAD50-NBS1(MRN) 복합체에 의해 활성화된다. ATM은 이후 p53, CHK2, H2AX 등을 인산화해 세포 주기 정지·복구·세포사멸 경로를 조절한다. ATM 기능이 결핍되면 DNA 손상 축적, 신경세포 사멸, 림프구 재조합 장애로 인한 면역결핍이 동시에 나타난다. 이러한 경로 이해는 ATM 단백질 보충·활성화 또는 DDR 보조 경로 강화 전략의 근거가 된다.

ATM 활성화제와 DDR 보조 전략

ATM 기능 상실은 종종 단백질 발현이 아예 소실되지만, 일부 변이는 잔여 ATM 활성이 남아 있다. 이 경우 KU-60019 같은 ATM 활성화제가 DNA 복구를 촉진할 수 있다. 또, mTOR 억제제(NVP-BEZ235 등)는 DDR 스트레스 반응을 조절해 신경세포 생존을 돕는 전임상 효과가 보고되었다. 항산화제(비타민 E, N-acetylcysteine 등) 병용은 산화 스트레스를 줄여 신경 퇴행을 완화할 가능성이 있다. 다만 대부분 세포주·동물 모델 수준의 근거이며, 임상 시험은 초기 단계에 머무르고 있다. 이어서 ATM 보충·대체 전략을 살펴본다.

유전자 보충·대체 치료 시도

ATM은 큰 유전자(약 13kb)라 AAV 단독으로 전달하기 어렵다. 따라서 최근 연구는 dual AAV 벡터 시스템, 또는 non-viral 플랫폼(LNP, mRNA 등)을 이용해 ATM 단백질을 보충하려 한다. 일부 연구에서는 ATM cDNA를 나누어 전달하는 ‘split AAV’ 전략으로 세포 내에서 재조합되도록 설계했다. 또, ATM 유사 기능을 하는 다른 DDR 단백질을 조절하는 간접 보충 접근도 실험 중이다. 이러한 보충 치료는 신경세포 생존 개선과 암 발생 억제 신호를 보였으나, 안전성·지속 발현·면역 반응 문제는 여전히 과제다.

임상 전환 과제와 전망

AT 환자는 종양 발생 위험이 높아, 유전자·세포 치료 도입 시 발암성 여부를 철저히 검증해야 한다. 또한 면역결핍으로 인해 바이러스 벡터 사용 시 감염 위험이 높아질 수 있다. 규제 당국은 희귀질환 치료의 신속 승인 제도를 일부 적용하지만, 장기 추적·어린이 대상 안전성 확보가 필수다. 향후 전망은 ATM 활성화제·항산화제 병용 임상 확대, dual AAV 보충 치료의 안전성 입증, mRNA/LNP 기반 대체 전달 기술의 성숙도에 달려 있다. 다음 글에서는 DDR 보조 전략의 임상적 전환 가능성을 구체적으로 살펴볼 예정이다.

결론

Ataxia-Telangiectasia는 DNA 복구 장애 질환으로, ATM 복구 경로 자체를 회복하거나 보조하는 표적 치료가 연구 중이다. ATM 활성화제·mTOR 억제제·항산화제는 전임상 근거를 쌓고 있으며, dual AAV·mRNA 기반 ATM 보충은 차세대 대안으로 주목받는다. 그러나 임상 전환은 암 발생 위험·면역결핍 문제로 신중해야 한다. 향후 DNA 복구 표적 치료의 성공 여부는 안전성과 장기 효능 입증에 달려 있으며, 환자 가족과 연구 공동체의 지속적 협력이 필수적이다.